Badania kliniczne

Jak powstają wiarygodne dane o bezpieczeństwie i skuteczności interwencji medycznych

Jak powstają wiarygodne
dane o bezpieczeństwie
i skuteczności interwencji
medycznych

Czym jest badanie kliniczne?

Badanie kliniczne to zaplanowany proces z udziałem ludzi, którego celem jest uzyskanie wiarygodnych danych pozwalających odpowiedzieć na wcześniej postawione pytanie badawcze dotyczące badanej interwencji medycznej, przy jednoczesnej ochronie praw, bezpieczeństwa, godności i dobrostanu uczestników.

Pytanie badawcze może dotyczyć między innymi:

działania badanej interwencji,
jej bezpieczeństwa,
skuteczności,
działań niepożądanych,
dawkowania,
sposobu stosowania,
a w przypadku produktów leczniczych także ich wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.

W zależności od projektu badania wyniki mogą być porównywane z inną interwencją, produktem leczniczym, placebo albo standardową praktyką kliniczną.

Badanie prowadzi się zgodnie z wcześniej przygotowanym protokołem, obowiązującymi wymaganiami prawnymi oraz zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej, tak aby chronić uczestników i zapewnić wiarygodność uzyskiwanych wyników.

Jakie miejsce zajmują badania kliniczne w całym procesie badawczym?

Badania kliniczne są tylko jednym z etapów szerszego procesu badawczego. Zanim dana interwencja zostanie oceniona z udziałem ludzi, zwykle poprzedzają ją badania podstawowe i przedkliniczne, które dostarczają informacji o mechanizmie działania, możliwych efektach i ryzykach.

Dopiero gdy dostępne dane naukowe są wystarczające do uzasadnienia dalszego rozwoju, można rozpocząć badania kliniczne z udziałem ludzi. ICH E6(R3) wskazuje, że przed rozpoczęciem badania dostępne dane niekliniczne i kliniczne powinny być wystarczające do jego uzasadnienia, a samo badanie powinno być naukowo uzasadnione i oparte na aktualnym stanie wiedzy.

Badania kliniczne nie kończą całego procesu. Po ich zakończeniu dane są analizowane i interpretowane, a wyniki mogą być wykorzystane do dalszych decyzji naukowych i regulacyjnych. Jeżeli produkt zostanie dopuszczony do stosowania, gromadzenie informacji o jego bezpieczeństwie i działaniu trwa nadal.

Pytanie badawcze

Badania podstawowe

Badania przedkliniczne

Badania kliniczne

Analiza wyników

Decyzje regulacyjne

Nadzór po dopuszczeniu

Co to jest pytanie badawcze?

Pytanie badawcze to jasno sformułowany problem, na który naukowcy chcą uzyskać odpowiedź poprzez systematyczne badania. Powstaje na podstawie wcześniejszej wiedzy, obserwacji, niewyjaśnionego zjawiska albo luki w dostępnych danych i wyznacza kierunek dalszych prac.

Na początku procesu badawczego pytanie może dotyczyć bardzo podstawowych zagadnień, takich jak:

mechanizm rozwoju choroby, funkcja określonego genu lub białka,
przyczyna zmian zachodzących w komórce
albo znaczenie konkretnego szlaku biologicznego.

To od pytania badawczego zależy, jakie metody i modele zostaną wykorzystane oraz jakich danych potrzeba, aby uzyskać wiarygodną odpowiedź.

Jeżeli odpowiedź wymaga lepszego poznania mechanizmu biologicznego, prowadzone są badania podstawowe. Ich wyniki mogą prowadzić do kolejnych pytań i wskazania potencjalnych celów dla przyszłych interwencji. Jeżeli na tej podstawie powstaje konkretny pomysł na interwencję, dalsze pytania mogą dotyczyć jej działania, bezpieczeństwa i właściwości, co prowadzi do badań przedklinicznych. Dopiero na kolejnych etapach mogą pojawić się pytania, na które odpowiedzi szuka się w badaniach klinicznych z udziałem ludzi.

Proces ten nie zawsze przebiega liniowo. Wyniki każdego etapu mogą prowadzić do nowych pytań, zmiany wcześniejszych założeń albo powrotu do wcześniejszych badań. Dlatego pytanie badawcze nie jest tylko początkiem procesu, ale elementem, który może być ponownie formułowany i rozwijany wraz z pojawianiem się nowej wiedzy.

Czym zajmują się badadnia podstawowe?

Badania podstawowe są prowadzone po to, aby lepiej zrozumieć, jak funkcjonuje organizm oraz jakie mechanizmy biologiczne leżą u podstaw zdrowia i choroby. Pozwalają poznawać rolę genów, białek, komórek, tkanek i szlaków biologicznych, a także wyjaśniać, jakie zmiany zachodzą w organizmie w przebiegu określonej choroby.

Są prowadzone przede wszystkim w laboratoriach, z wykorzystaniem różnych modeli i metod badawczych. Mogą obejmować badania na komórkach i tkankach, analizę materiału biologicznego, badania genetyczne i molekularne, obserwację procesów zachodzących wewnątrz komórek oraz doświadczenia na modelach organizmów. W zależności od pytania badawczego naukowcy wykorzystują również modele chorób, które pozwalają sprawdzić, jak określona zmiana genetyczna lub zaburzenie danego mechanizmu wpływa na funkcjonowanie komórek, tkanek lub całego organizmu.

Ich celem nie jest jeszcze ocena konkretnej terapii u ludzi, lecz zdobywanie wiedzy i formułowanie hipotez naukowych. Dzięki badaniom podstawowym można wskazywać mechanizmy mające znaczenie dla rozwoju choroby oraz identyfikować potencjalne cele dla przyszłych interwencji medycznych.

Wyniki takich badań mogą stać się punktem wyjścia do dalszych prac nad konkretną interwencją, ale nie każde odkrycie prowadzi do opracowania nowej terapii. Badania podstawowe tworzą przede wszystkim podstawę wiedzy, na której mogą opierać się kolejne etapy badań, w tym badania przedkliniczne.

Czym zajmują się badadnia przedkliniczne?

Badania przedkliniczne są prowadzone po to, aby ocenić konkretną potencjalną interwencję przed rozpoczęciem badań z udziałem ludzi. Opierają się na wiedzy uzyskanej wcześniej, między innymi w badaniach podstawowych, i mają pomóc odpowiedzieć na pytanie, czy istnieją wystarczające podstawy naukowe oraz dane dotyczące bezpieczeństwa, aby przejść do badań klinicznych.

W badaniach przedklinicznych ocenia się między innymi mechanizm i aktywność biologiczną interwencji, zależność między dawką a efektem, możliwą toksyczność oraz inne zagrożenia związane z jej zastosowaniem. W przypadku produktów leczniczych analizuje się również ich właściwości farmakokinetyczne, czyli między innymi wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie.

Badania te są prowadzone z wykorzystaniem odpowiednich modeli eksperymentalnych. Mogą obejmować badania na komórkach i tkankach, modele laboratoryjne, modele zwierzęce oraz inne systemy pozwalające ocenić działanie i bezpieczeństwo badanej interwencji. Zakres badań zależy od rodzaju interwencji oraz pytań, na które trzeba odpowiedzieć przed rozpoczęciem badań u ludzi.

Ich celem nie jest wykazanie, że dana interwencja będzie skuteczna lub bezpieczna u człowieka. Wyniki badań przedklinicznych mają przede wszystkim ograniczyć niepewność i dostarczyć informacji potrzebnych do zaplanowania badań klinicznych, na przykład dotyczących dawki początkowej, sposobu podania, przewidywanych zagrożeń i zakresu monitorowania bezpieczeństwa.

ICH E6(R3) wskazuje, że dostępne informacje niekliniczne i kliniczne powinny być wystarczające do uzasadnienia proponowanego badania klinicznego.

Najkrócej można to ująć tak:

Badania podstawowe pomagają zrozumieć mechanizm choroby, a badania przedkliniczne sprawdzają konkretną potencjalną interwencję przed rozpoczęciem badań z udziałem ludzi.

Czym zajmują się badadnia kliniczne?

W całym procesie badawczym badanie kliniczne jest etapem, w którym wcześniej przygotowaną interwencję ocenia się z udziałem ludzi według wcześniej ustalonego planu. Rozpoczyna się dopiero wtedy, gdy wcześniejsze dane naukowe, w tym dane przedkliniczne, są wystarczające, aby uzasadnić przejście do badań z udziałem ludzi. ICH E6(R3) wskazuje, że dostępne informacje niekliniczne i kliniczne powinny być adekwatne do proponowanego badania, a samo badanie powinno być naukowo uzasadnione i oparte na aktualnym stanie wiedzy.

Na tym etapie pytanie badawcze zostaje przełożone na konkretny protokół badania. Określa on między innymi, kto może wziąć udział w badaniu, jakie procedury będą wykonywane, jaka interwencja będzie stosowana, jakie dane będą zbierane, jakie punkty końcowe będą oceniane oraz w jaki sposób wyniki zostaną później przeanalizowane. ICH E6(R3) podkreśla, że cele naukowe badania powinny być jasno określone w protokole, a sam protokół powinien być naukowo uzasadniony, wykonalny i tak zaprojektowany, aby wspierać ochronę uczestników oraz wiarygodność wyników.

Przed rozpoczęciem badania projekt podlega wymaganej ocenie etycznej i regulacyjnej. Dopiero po uzyskaniu odpowiednich zgód i przygotowaniu ośrodków można rozpocząć rekrutację uczestników. Udział powinien być dobrowolny i poprzedzony procesem świadomej zgody, który ma umożliwić potencjalnemu uczestnikowi zrozumienie celu badania, jego procedur, możliwych korzyści, ryzyk i obciążeń.

W trakcie badania uczestnicy przechodzą określone w protokole wizyty, badania i procedury, a badacze zbierają dane dotyczące między innymi bezpieczeństwa, działania i skuteczności badanej interwencji. W zależności od projektu badania mogą być stosowane takie metody jak randomizacja, zaślepienie, placebo lub aktywny komparator. Jednocześnie przez cały czas monitorowane są bezpieczeństwo uczestników, zgodność prowadzenia badania z protokołem oraz jakość zbieranych danych.

Badanie kliniczne jest więc etapem, w którym hipoteza i wcześniejsze dane są sprawdzane w sposób systematyczny u ludzi. Jego celem nie jest samo zastosowanie interwencji, lecz uzyskanie wiarygodnych danych potrzebnych do odpowiedzi na pytanie badawcze. Po zakończeniu badania zebrane dane przechodzą do kolejnego etapu procesu — analizy i interpretacji wyników.

Co to jest analiza wyników?

Analiza wyników to etap, na którym dane zebrane podczas badania są porządkowane, sprawdzane i oceniane w taki sposób, aby można było odpowiedzieć na wcześniej postawione pytanie badawcze.

W badaniach klinicznych sposób analizy powinien być zaplanowany jeszcze przed zakończeniem badania. Określa się między innymi, które dane będą analizowane, jakie grupy uczestników zostaną uwzględnione, jakie metody statystyczne zostaną zastosowane oraz w jaki sposób będą oceniane wcześniej określone punkty końcowe. ICH E6(R3) wskazuje, że sponsor powinien przygotować plan analizy statystycznej zgodny z protokołem, a kryteria włączania lub wyłączania uczestników z poszczególnych analiz powinny być określone z wyprzedzeniem.

Analiza nie polega jedynie na sprawdzeniu, czy między grupami wystąpiła różnica. Trzeba również ocenić wielkość obserwowanego efektu, jego niepewność, spójność danych, brakujące dane oraz to, czy wynik można wiarygodnie przypisać badanej interwencji, a nie przypadkowi, błędom pomiaru lub innym czynnikom. W zależności od celu badania analizuje się między innymi dane dotyczące skuteczności, bezpieczeństwa i działań niepożądanych. Protokół powinien określać metody i czas oceny takich parametrów oraz planowane metody statystyczne.

Bardzo ważna jest również jakość danych. Powinny one być kompletne, możliwe do prześledzenia i odpowiednio chronione, a sposób ich przetwarzania i analizy powinien umożliwiać weryfikację uzyskanych wyników. ICH E6(R3) wymaga, aby procesy związane ze zbieraniem, zarządzaniem i analizą danych były odpowiednie do celu badania i wspierały uzyskanie wiarygodnych wyników.

Ostatecznym celem analizy jest ustalenie, co rzeczywiście wynika z danych i z jaką pewnością można to stwierdzić. Wynik badania nie sprowadza się więc do prostego stwierdzenia, że interwencja „działa” albo „nie działa”. Analiza powinna pokazać, jaki efekt zaobserwowano, jak duży jest jego zakres, jak duża jest niepewność oraz jakie ograniczenia trzeba uwzględnić przy interpretacji wyników.

Co to są decyzje regulacyjne?

Po zakończeniu badania klinicznego nie zawsze od razu zapada decyzja regulacyjna dotycząca dopuszczenia produktu do obrotu. Najpierw wyniki badania są analizowane, interpretowane i raportowane. Mogą one prowadzić do dalszych badań, zmiany programu rozwoju produktu albo — jeśli zgromadzono wystarczający zestaw danych — zostać wykorzystane jako część dokumentacji składanej do właściwego organu regulacyjnego.

W przypadku produktu leczniczego decyzja regulacyjna dotycząca dopuszczenia do obrotu opiera się nie na wyniku jednego badania, lecz na całości dostępnych danych. Oceniane są dane dotyczące jakości produktu, wyniki badań przedklinicznych i klinicznych oraz informacje dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. W Unii Europejskiej jednym z podstawowych elementów tej oceny jest ustalenie, czy korzyści wynikające ze stosowania produktu przewyższają związane z nim ryzyka w populacji, dla której ma być przeznaczony.

Na podstawie zgromadzonych dowodów organ regulacyjny może między innymi uznać, że dane są wystarczające do dopuszczenia produktu do obrotu, zażądać dodatkowych informacji lub dalszych badań albo uznać, że przedstawione dowody nie są wystarczające do wydania pozytywnej decyzji. W niektórych szczególnych sytuacjach możliwe jest również warunkowe dopuszczenie do obrotu, któremu towarzyszy obowiązek dostarczenia dodatkowych danych po uzyskaniu pozwolenia.

Samo zakończenie badania pociąga również za sobą obowiązki dotyczące raportowania i udostępniania jego wyników, niezależnie od tego, czy wynik był pozytywny, negatywny czy niejednoznaczny. W systemie CTIS sponsor powinien przekazać podsumowanie wyników oraz podsumowanie przeznaczone dla osób bez wiedzy specjalistycznej; co do zasady następuje to w ciągu roku od zakończenia badania, a w badaniach pediatrycznych w ciągu sześciu miesięcy.

Dlatego ten etap procesu najlepiej rozumieć jako ocenę, co wyniki badania znaczą dla dalszego rozwoju interwencji i czy zgromadzony zestaw dowodów pozwala na podjęcie kolejnych decyzji regulacyjnych. Jedno badanie może więc prowadzić do następnego badania, zmiany sposobu dalszego rozwoju produktu, zakończenia programu albo — wraz z wynikami innych badań — stać się częścią podstawy wniosku o dopuszczenie do obrotu.

Co to jest i na czym polega nadzór po dopuszczeniu do obrotu?

Nadzór po dopuszczeniu do obrotu to etap, w którym bezpieczeństwo i skuteczność produktu są nadal oceniane po jego wprowadzeniu do stosowania w szerszej populacji pacjentów. Dopuszczenie do obrotu nie oznacza więc końca procesu badawczego ani końca zbierania danych. W praktyce jest to początek kolejnego etapu poznawania produktu w warunkach rzeczywistego stosowania.

Badania kliniczne przed rejestracją obejmują ograniczoną liczbę uczestników i trwają przez określony czas. Po dopuszczeniu produktu do obrotu może być on stosowany u znacznie większej i bardziej zróżnicowanej grupy pacjentów, także przez dłuższy okres. Dzięki temu można wykrywać rzadkie lub późno pojawiające się działania niepożądane, lepiej poznawać długoterminowe bezpieczeństwo oraz sprawdzać, czy profil korzyści i ryzyka produktu zmienia się wraz z napływem nowych danych. EMA podkreśla, że monitorowanie bezpieczeństwa trwa przez cały okres obecności produktu na rynku.

Nadzór obejmuje między innymi analizę zgłoszeń podejrzewanych działań niepożądanych, ocenę sygnałów bezpieczeństwa, okresowe raporty dotyczące stosunku korzyści do ryzyka, rejestry pacjentów oraz dodatkowe badania prowadzone po dopuszczeniu do obrotu. Mogą to być na przykład badania bezpieczeństwa po rejestracji (PASS) lub badania skuteczności po rejestracji (PAES). W planie zarządzania ryzykiem mogą być również określone dodatkowe działania mające na celu dalsze poznawanie bezpieczeństwa lub skuteczności produktu.

Jeżeli pojawią się nowe informacje, organy regulacyjne mogą zażądać dodatkowych badań lub analiz, zmienić informacje o produkcie, wprowadzić dodatkowe środki minimalizacji ryzyka albo ograniczyć warunki jego stosowania. W przypadku istotnych problemów bezpieczeństwa możliwe są również dalej idące działania regulacyjne.

Dopuszczenie produktu do obrotu nie kończy procesu zdobywania wiedzy o jego działaniu i bezpieczeństwie. Dane są nadal gromadzone i oceniane przez cały okres jego stosowania.